POLIPOSI FAMILIARI ADENOMATOSE E SINDROMI CORRELATE
Dom, 23/05/2010 - 17:34 | 
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Sotto questo termine sono riunite varie patologie caratterizzate dalla presenza di polipi adenomatosi multipli e mutazioni genetiche.
Apparato digerente.
Frequenza della mutazione genetica da 1:5000 a 1:25000. Prevalenza da 1:24500 a 1:43500.
Uguale incidenza nei due sessi. Si osserva in tutte le razze ed in tutti i gruppi etnici.
Ereditarietà di tipo autosomico dominante.
Mutazione del gene della poliposi adenomatosa del colon (APC). In questa patologia il paziente eredita 1 copia normale del gene APC ed una copia mutante.
Questa mutazione può essere ereditata da un genitore in forma autosomica dominante, o il paziente può essere il primo con una mutazione della linea germinale (e non presenta anamnesi familiare positiva, come avviene nel 30% dei casi).
Nell’80% dei pazienti, la mutazione può essere identificata.
Nella maggior parte dei soggetti affetti, una mutazione di tipo “frameshift” o “nonsense” determina la produzione di una proteina troncata che può essere identificata in laboratorio.
La normale espressione del gene APC sembra importante per la morte cellulare programmata (apoptosi). La malattia compare quando il gene APC normale (wild) muta, per cui le cellule presentano 2 copie difettose, 1 mutazione germinale, ed 1 acquisita (somatica).
Sono state descritte molte mutazioni, e le variazioni della natura della mutazione sono in parte responsabili delle 4 differenti espressioni fenotipiche della mutazione APC, che sono FAP classica, sindrome di Gardner, sindrome di Turcot, e APC attenuata.
I sintomi di presentazione tipici sono sanguinamento rettale, diarrea, ostruzione, vago dolore addominale. I pazienti sono spesso asintomatici, finché non si presentano con un cancro.
- Nella FAP classica, i pazienti sviluppano centinaia di adenomi che sono quasi sempre identificabili entro i 35 anni di età, e che invariabilmente degenerano in cancro entro i 50 anni di età. Gli adenomi sono rari prima dei 12 anni d’età. Frequentemente si osserva un’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentoso della retina (CHRPE), reperto usato, in precedenza, nell’analisi dell’albero genealogico. Adenomi si osservano nello stomaco e nel duodeno, specialmente nell’area periampollare, e il 5-8% svilupperà un cancro duodenale. Sono comuni i polipi iperplastici dello stomaco e le cisti delle ghiandole fundiche. Nel 4-15% dei casi si sviluppano tumori dermoidi e ci sono tumori fibrosi benigni che costituiscono la principale causa di morbidità per l’effetto massa, in addome, su intestino e vasi sanguigni. Anche se poco comuni, possono essere associati anche tumori della tiroide (carcinoma papillare, di solito nelle donne) ed epatoblastomi (età 1-6 anni; compaiono in una percentuale <0.5%). Gli adenomi possono comparire nell’ileo, dopo anastomosi ileo-anale.
- Nella sindrome di Gardner, i pazienti presentano una poliposi adenomatosa associata ad osteomi multipli, cisti dermoidi, tumori dermoidi, denti soprannumerari ed altre anomalie dentarie. Talvolta, nella stessa famiglia coesistono FAP semplice e sindrome di Gardner.
- I pazienti con sindrome di Turcot presentano una poliposi con tumori del SNC, specialmente glioblastomi e medulloblastomi.
- L’APC attenuata è una sindrome nella quale si riscontrano meno di 100 polipi, la sintomatologia extracolica è poco frequente, e c’è una grande variabilità nel numero di polipi in uno stesso ambito familiare. Alcuni pazienti con caratteristiche cliniche di APC attenuata attualmente presentano mutazioni bialleliche a carico di un gene di riparazione dell’escissione di basi detto MYH.
Segni: FOBT positivo, masse in addome legate ai tumori dermoidi, CHRPE (vedi “Fisiopatologia”), masse mandibolari, cisti dermoidi.
I polipi di solito si sviluppano negli anni dai 15 ai 20. L’insorgenza del cancro prima dei 10 anni o dopo i 50 è poco comune.
Nei pazienti non trattati, il cancro si sviluppa, di solito, intorno ai 30 anni, con morte ad un’età media di 42 anni.
Le cause comuni di morbidità nei pazienti che si sottopongono alla proctocolectomia sono le neoplasie maligne del digerente superiore, dermoidi, e complicanze operatorie. La proporzione di pazienti che muoiono di CRC è diminuita. Tuttavia, il CRC è ancora la più frequente causa di morte, in parte perché >20% dei pazienti non ha anamnesi familiare indicativa e quindi non viene screenato, e in parte perché i soggetti a rischio spesso ritardano l’intervento chirurgico o lo screening per motivi sociali. Il cancro duodenale compare nel 5% dei casi.
Endoscopica.
Nella forma classica, la FAP non è difficile da diagnosticare una volta effettuata la sigmoidoscopia. La forma attenuata, con meno di 100 polipi, può provocare confusione diagnostica.
Si dovrebbero prescrivere i test genetici ai soggetti a rischio e a quelli con polipi multipli.
I test genetici permettono al paziente a rischio di determinare se è portatore del gene mutato e di regolarsi di conseguenza. Ciò dà tranquillità in chi non è portatore del gene.
Gli svantaggi del test genetico sono i possibili effetti ai fini di future assicurazioni o impieghi lavorativi, e un complesso di colpa in chi risulta negativo per il gene.
I tests iniziano cercando la proteina troncata prodotta dal gene APC mutante (il cosiddetto test della proteina troncata, o PTT).
Se il test è positivo in un familiare (com’è in realtà nell’80% dei casi) allora quel familiare ha la malattia.
Non tutte le mutazioni del gene APC danno origine alla proteina troncata. Di conseguenza, se il test risulta negativo, un membro della famiglia, malato, deve essere testato per vedere se porta una proteina troncata. Solo se si trova la proteina troncata in un membro della famiglia ammalato, un risultato negativo del test ha valore diagnostico. Per quegli alberi genealogici che non producono proteina troncata, si devono effettuare analisi di linkage (che richiedono almeno altri 2 membri della famiglia) che presentano il 95% di sensibilità.
Riscontro drammatico di centinaia, fino a migliaia di polipi adenomatosi. L’EGDscopia mostra polipi fundici gastrici (50%), adenomi gastrici (6%), o adenomi duodenali/ampollari (33-90%).
Screening dei soggetti a rischio: I pazienti a rischio dovrebbero essere sottoposti al test genetico.
Se il test genetico è positivo, si deve effettuare una sigmoidoscopia annuale, a partire dai 10 anni d’età, fino a quando non verranno riscontrati adenomi, con effettuazione dell’intervento chirurgico verso la fine del II decennio d’età. A partire dai 6 anni d’età è da valutare lo screening per l’epatoblastoma.
I pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening annuale delle indagini tiroidee. Nei soggetti con test genetico non univoco, la sigmoidoscopia annuale inizia a partire dai 10 anni d’età, si riduce, come frequenza, a 25 anni, e continua fino ai 50 anni.
Se il test genetico è inequivocabilmente negativo, viene ancora proposta la sigmoidoscopia ogni pochi anni, per la possibilità di un errore di laboratorio.
Sorveglianza postcolectomia e EGDscopia: Se viene effettuata l’anastomosi rettale, è obbligatoria la sorveglianza ogni 6 mesi. In caso di proctocolectomia totale, il pouch ileale deve essere esaminato, per adenomi, ogni 3-5 anni. L’EGDscopia con endoscopio a visione frontale e laterale (per riconoscere gli adenomi ampollari) viene effettuata a partire dall’età di 25 anni, e ogni 1-5 anni, a seconda di quanto riscontrato.
L’intervento chirurgico deve essere effettuato quando il paziente è in tarda adolescenza (prima dei 20 anni).
Ci sono 3 opzioni chirurgiche:
1) proctocolectomia totale con ileostomia sec. Brooke;
2) colectomia subtotale con anastomosi ileorettale;
3) proctocolectomia totale con anastomosi ileoanale.
L’ileostomia non è scelta sempre per la giovane età dei pazienti.
L’anastomosi ileorettale ha il vantaggio di una bassa morbidità, con eccellenti risultati funzionali e assenza di disfunzioni sessuali, ma presenta lo svantaggio della necessità, per il resto della vita, della sorveglianza e il rischio di un cancro rettale fatale.
L’anastomosi ileoanale permette l’eliminazione del rischio di CRC, ma il risultato funzionale (soiling fecale, frequenza delle evacuazioni ed evacuazioni notturne) non sono altrettanto soddisfacenti.
La successiva conversione all’anastomosi ileoanale si associa a sostanziale morbidità.
La maggior parte degli autori preferisce l’anastomosi ileoanale. Se non viene resecato il retto, allora la sorveglianza post-operatoria è difficile, perché è difficile distinguere tra piccoli cancri e adenomi ricorrenti e per i problemi legati alla compliance del paziente.
Il tasso di cancro rettale post-chirurgia varia molto (7-32%).
Il sulindac può ridurre il rischio di adenomi se è stato conservato il retto. Il celecoxib può ridurre il rischio di adenomi duodenali.
Sanguinamento o ostruzione da cancro, effetto massa da dermoidi, cancri extracolon.
211.3 Tumori benigni del colon.
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