Dott. Giuseppe Dei Giudici

L’eziologia della sindrome da acido retinoico non è del tutto chiara, infatti sono diversi i meccanismi proposti. Secondo una teoria, l’ATRA indurrebbe un aumento dei livelli di citochine, responsabili di una sindrome da essudazione capillare.
La febbre, l’aumento di peso, e l’episodica ipotensione, che si osservano nella sindrome, costituiscono un quadro clinico presente anche in corso di somministrazione di alcune citochine.
Secondo un’altra teoria, l’ATRA indurrebbe un aumento della migrazione di cellule leucemiche, per effetto di un processo di maturazione, che determinerebbe un’estesa infiltrazione di organo (teoria supportata da evidenze autoptiche).
L’ATRA, però, induce anche l’aumento della produzione di vari ligandi di adesione a livello della superficie delle cellule mieloidi leucemiche, da cui deriverebbe un’aumentata adesività delle cellule leucemiche alle cellule endoteliale; questo processo induce una up-regulation della produzione di molecole-1 di adesione intracellulare, che possono, a loro volta, facilitare l’adesione e l’attivazione neutrofili.
La patogenesi della sindrome da acido retinoico non è completamente chiara, per cui sono stati proposti diversi meccanismi fisiopatologici. Ci sono evidenze di stimolazione della catepsina G, una proteasi nota per aumentare la permeabilità capillare, nei pazienti trattati con ATRA.
L’ATRA aumenta l’espressione di LFA-1 e di altre molecole dell’adesione cellulare sulla superficie della cellula APL, con conseguente legame alle molecole di adesione presenti a livello epiteliale.
Fattori di crescita emopoietici, come TNF-alfa, interleuchina-6 e 1-Beta, noti per promuovere l’attivazione linfocitaria, possono giocare un ruolo importante nelle caratteristiche cliniche dell’ipotensione e dell’infiltrato polmonare.
Un valore predittivo sull’insorgenza della sindrome può forse essere attribuito al numero dei leucociti alla diagnosi, del valore picco dei leucociti, alla velocità di aumento della conta leucocitaria.
Diverso è il discorso della predittività delle altre complicanze. Da quando si utilizza l’ATRA, sono progressivamente aumentati i casi di pazienti con APL con recidiva extramidollare, prevalentemente sistema nervoso centrale e cute; la spiegazione potrebbe essere l’azione di modulazione delle molecole di adesione che si osserva con l’ATRA. Se si ammette che la sindrome da acido retinoico è una sindrome da infiltrazione tissutale da parte di cellule mieloidi in via di maturazione, si può comprendere come alcuni siti siano in grado di resistere all’effetto antileucemico di una terapia consolidata; in molti studi tutti i pazienti che presentavano malattia extramidollare avevano assunto ATRA.
Dal 1996, si è iniziato a somministrare, in via profilattica, prednisone (30 mg/die) ai pazienti trattati con ATRA, fino alla remissione completa e per tutta la durata della terapia con ATRA.
Questo protocollo ha comportato una riduzione dell’incidenza della sindrome da acido retinico (del 50%). Anche se la sindrome da acido retinoico ha visto ridursi la sua incidenza, resta pur sempre un problema clinico.
Non ci sono parametri per identificare i soggetti ai quali somministrare gli steroidi in via preventiva.
La leucemia acuta promielocitica è un sottotipo di leucemia mieloide acuta caratterizzata da una reciproca e bilanciata traslocazione tra I cromosomi 15 e 17.
Tale traslocazione determina la fusione di porzioni del gene per la leucemia promielocitica col gene per il recettore alfa dell’acido retinoico. L’acido retinoico tutto trans si lega al recettore alfa ed induce la differenziazione dei promielociti leucemici in cellule mature; l’associazione dell’ATRA ai protocolli chemioterapici tradizionali ha determinato un drammatico miglioramento della sopravvivenza rispetto alla precedente chemioterapia standard.