SINDROME WDHA
Dom, 23/05/2010 - 17:35 | 
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Questa rara patologia è caratterizzata dall’iperincrezione di peptide vasoattivo intestinale (VIP) e caratterizzata da diarrea acquosa, ipopotassiemia, acloridria (colera pancreatico).
Il termine WDHA è l’acronimo per Watery Diarrea, Hypokalemia, Acloridria.
Apparato digerente.
È un tumore pancreatico poco frequente, con una prevalenza minore di 10 per milione di persone.
I VIPomi sono tumori rari, con incidenza stimata di 0.05-2 per milione di persone. (l’insulinoma, il più comune tumore endocrino del pancreas, presenta una frequenza 8 volte superiore).
L’età alla diagnosi presenta una distribuzione bimodale, da10 mesi a 9 anni nei bambini, tra i 32-81 anni nell’adulto. Sembra esistere una lieve prevalenza per il sesso femminile.
È chiarita l’importanza di alcuni geni come il gene MEN1; il gene soppressore del tumore p16/MTS1; il gene soppressore del tumore DPC4/Smad 4 localizzato su 18q24; amplificazione del proto-oncogene HER2/neu; delezioni sul cromosoma 1.
Le alterazioni del gene MEN1 e del gene soppressore del tumore p16/MTS1 1 sono particolarmente importanti nella patogenesi del tumore.
Gli studi forniscono evidenze sulla localizzazione del gene alterato del soppressore tumorale p16/MTS1 a livello del braccio del cromosoma 9p21 in una percentuale significativa di tumori endocrini pancreatici.
Queste mutazioni inattivanti determinano la perdita dell’inibizione del ciclo cellulare inibitorio e sono presenti in circa il 92% di questi tumori.
Una porzione significativa di VIPomi sviluppa una degenerazione maligna, anche se tale decorso non è prevedibile.
La sindrome WDHA compare nel 6% dei pazienti con sindrome MEN-1. Sono stati fatti progressi nel chiarimento della patogenesi molecolare della sindrome WDHA, e degli altri tumori endocrini pancreatici.
La fisiopatologia della WDHA è ben comprensibile tenendo presenti le proprietà del VIP.
Il VIP è un peptide regolatore di 28 aminoacidi diffusamente presente nel tratto gastrointestinale e nell’encefalo. La sua emivita è di 1-2 minuti.
Il peptide viene secreto dalle cellule insulari pancreatiche non-beta, in risposta a cibo contenente grasso, proteine, alcol. Entra nel circolo portale e viene metabolizzato a livello epatico.
Il VIP rilassa la muscolatura liscia, con effetto di riduzione della pressione del LES, rilassamento di antro e corpo gastrico, inibizione della contrazione della muscolatura circolare di intestino e colecisti.
La somministrazione esogena di VIP è responsabile di molte azioni farmacologiche, come l’azione inotropa positiva sul cuore, la vasodilatazione e l’aumento della secrezione di acqua ed elettroliti a livello intestinale, l’inibizione della secrezione gastrica di gastrina e di acido, la stimolazione della secrezione pancreatica, della lipolisi e della glicolisi.
Occasionalmente si può osservare, in questi pazienti, un aumento dei livelli di peptide Istidina-Metionina, che presenta azione simile ma potenza molto minore rispetto al VIP.
La visita può evidenziare I segni della deplezione di volume nella malattia cronica. Non esistono reperti fisici caratteristici, tranne il flushing.
La prognosi è influenzata dalla scarsa frequenza della malattia:
- La diarrea è il sintomo più comune e compare in almeno il 89% dei pazienti. Anche se descritta, tipicamente, come non dolorosa, può essere inizialmente episodica ed associata a crampi addominali. Può diventare voluminosa (escrezione fecale > 3l/die nell’80% dei pazienti). Essendo di tipo secretorio, persiste col digiuno. Spesso viene descritta come somigliante ad un tè leggero.
- Perdita di peso nel 72% dei pazienti.
- Il dolore addominale è un sintomo comune, che si manifesta nel 50% dei pazienti.
- Nel 20% dei pazienti si osserva il flushing, attribuito all’effetto vasodilatatore del VIP (la bassa incidenza sembra correlata a fenomeni di adattamento – tachifilassi).
- I tumori non resecabili completamente presentano un tasso di sopravvivenza a 1 anno pari al 40%
- Recenti casistiche indicano sopravvivenze a 5 anni del 94.4% in 46 pazienti senza metastasi e del 59.6% in 43 pazienti con metastasi.
- Celiachia
- Malattie infiammatorie intestinali croniche
- Mastocitosi
- Adenoma villoso
- Sindrome di Zollinger-Ellison
- Assunzione surrettizia di lassativi o farmaci
- Diarrea infettiva
- Diarrea da diabete
- Sindrome da carcinoide
- Carcinoma midollare della tiroide
- Diarrea idiopatica cronica
- Ipersecrezione di peptide istidina metionina o istidina isoleucina.
Il decorso iniziale è in genere asintomatico, o mascherato da altri sintomi che ne ritardano la diagnosi.
- La diagnosi di sindrome WDHA richiede l’evidenza dell’eccesso di ormone, che può mancare se la ricerca si basa solo su test di immunoistochimica
- La diagnosi definitiva di sindrome WDHA necessita (1) della presenza di diarrea secretoria, (2) aumentati livelli di VIP, e (3) identificazione di un tumore endocrino pancreatico.
- Elettroliti: Ipokalemia presente nel 90-100% dei pazienti, e secondaria alle gravi perdite di potassio da diarrea; spesso coesiste ipomagnesemia ed acidosi metabolica, che riflette la gravità della diarrea.
- Glicemia: Iperglicemia nel 25-50% dei VIPomi, per l’effetto glicolitico del VIP a livello epatico.
- Calcemia: Ipercalcemia è presente nel 25-76% dei pazienti (circa il 6% dei pazienti presenta una sindrome MEN-1 con ipercalcemia da iperparatiroidismo); Studi retrospettivi hanno dimostrato che i tumori pancreatici endocrini che provocano ipercalcemia sono in genere maligni; Anche se il VIP ha azione osteolitica, né questo meccanismo, né gli aumentati livelli di proteina legante il paratormone possono essere identificate come cause di ipercalcemia.
- Livelli di VIP a digiuno: Il dosaggio del VIP dovrebbe essere effettuato, con test attendibile, quando il paziente è sintomatico, perché i livelli ematici del VIP possono essere nel range di normalità nei periodi intercritici; Uno studio riporta un risultato positivo del test di stimolo con pentagastrina, con incremento dei livelli basali nell’81% dei casi.
- Cromogranina A: I livelli sierici di cromogranina A possono essere utili nella valutazione del tumore, della sua progressione, recidiva, comparsa.
- Gastrinemia ed acido gastrico: la gastrinemia ed il test di secrezione acida non sono più effettuati routinariamente. Al momento dell’identificazione nosografia, il 76% dei pazienti presentava ipocloridria e non acloridria.
- Volume delle feci: tutti i pazienti presentano volume delle feci > 700 ml/die, con feci > a 3l/die nell’80% dei casi. La diagnosi è dubbia con volumi fecali < 700 ml/die. Ricordare che la diarrea è indipendente dall’alimentazione.
- Elettroliti fecali: la diarrea della sindrome WDHA è secretoria. Il gap osmotico fecale è caratteristicamente minore di 50 mEq/L.
- Le cellule tumorali derivano da cellule del sistema neuroendocrino; presentano caratteristiche citochimiche simili a carcinoidi, carcinomi midollari della tiroide, melanomi, feocromocitomi (APUDomi). La classificazione istologica non predice la malignità di un tumore, indicata solo dalla metastatizzazione o dalla diffusione locale. I granuli endocellulari contengono varie sostanze di derivazione neuroendocrina (enolasi neurono-specifiche, cromogranine A, B e C, gonadotropine corioniche, sinaptofisine.
L’imaging convenzionale (eco addome, TC, RMN, angiografia selettiva) può identificare meno del 60% dei tumori primitive, e fallire le metastasi in più del 30% dei casi.
- La scintigrafia per il recettore della somatostatina con octreotide marcato è la modalità più sensibile nell’identificazione dei tumori primitivi o delle metastasi (positiva nel 90% dei casi di malattia metastatica).
- Ulteriori indagini RMN ed angiografia permettono di identificare piccole lesioni non evidenti alla scintigrafia o una migliore definizione delle metastasi epatiche.Il risultato della scintigrafia deve essere valutato in ambito clinico, per la presenza del 12% di falsi positivi.
- Tomografia a Emissione di Positroni (PET): molto promettente e più sensibile della TC nella localizzazione del tumore.
- L’Ecoendoscopia (EUS) e la scintigrafia devono essere considerati complementari nella valutazione del paziente con sindrome WDHA, con il ricorso all’ecoendoscopia in caso di negatività della scintigrafia; se la scintigrafia è negativa, allora l’EUS è la procedura di scelta nella localizzazione del tumore per i tumori intrapancreatici >0.5 cm.
- Ulteriori indagini (TC scan, RMN) sono riservate all’esclusione di metastasi.
- L’angiografia selettiva con prelievo venoso a livello epatico è limitata ai casi negativi all’EUS ed alla scintigrafia.
Il trattamento della sindrome WDHA è diretto, inizialmente, ai sintomi correlate all’eccesso di ormone e, quindi, all’ormone stesso.
- Terapia intensiva: la reidratazione e la correzione degli squilibri idro-elettrolitici sono i primi provvedimenti nell’assistenza al paziente. Possono essere provvedimenti salva-vita perché una causa comune di morte è l’insufficienza renale acuta associata all’ipokaliemia.
- Radiologia Interventistica: Dal momento che la maggior parte dei tumori epatici sono riccamente vascolarizzati (arteria epatica), l’occlusione dell’arteria epatica, con o senza chemioterapia, può essere usata per la terapia palliativa nei pazienti con vena porta pervia.
- Alcuni studi hanno dimostrato un effetto positivo del trattamento con occlusione dell’arteria epatica pari al 60%, che saliva all’80% in associazione alla somministrazione di chemioterapici.
La terapia chirurgica è la sola speranza di guarigione perché il 50-60% dei VIPomi sono maligni. Di conseguenza, tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a laparotomia esplorativa, tranne quelli con metastasi non resecabili già note o con malattie che precludano l’intervento:
- Esplorazione: è volta all’identificazione delle metastasi isolate, resecabili, ed delle neoplasie extrapancreatiche.
- Pancreasectomia: più frequentemente effettuata è la radicale (pancreaticoduodenectomia), che presenta il miglior outcome all’analisi retrospettiva; la parziale (di corpo e coda) e limitata a tumori isolati, con o senza splenectomia; l’enucleazione è limitata ai tumori prossimali della testa • L’Intervento chirurgico può essere associato alla citoriduzione per prolungare l’aspettativa di vita di alcuni pazienti.
- Nei casi di sindrome WDHA metastatica non è da trascurare il trapianto cardiaco.
- Octreotide: è un analogo sintetico della somatostatina, a lunga durata d’azione, che inibisce il rilascio del VIP. Controlla la diarrea nell’87% dei casi e può contribuire a ridurre le dimensioni del tumore in alcuni pazienti. Sono state sviluppate altre sostanze a lento rilascio come Lanreotide e Sandostatin LAR.
- Antidiarroici: gli antidiarroici come la loperamide possono essere usati in aggiunta all’octreotide.
- Chemioterapia: Farmaci di scelta nel trattamento dei pazienti metastatici sono diventati la streptozotocina e la doxorubicina, con una risposta positiva del 69% per uso combinato • L’interferon alfa ha una minima azione tumoricida, anche se stabilizza la crescita tumorale nel 20-30% dei pazienti.
- Disidratazione
- La causa più comune di morte nella sindrome WDHA è l’insufficenza renale acuta associata all’ipokaliemia
- Acidosi metabolica con gap non-anionico
- Irritazione della cute perianale e scarsa qualità di vita, per la grave diarrea.
La maggior parte dei pazienti con sindrome WDHA presenta metastasi epatiche al momento della diagnosi, ma si tratta di tumori che crescono lentamente. Comunque, a dispetto della malattia avanzata, i pazienti possono aspirare ad un aumento della sopravvivenza (media di 3.5 anni, con punte di 15 anni).
Se il trattamento si rivela inefficace, il paziente in genere presenta una scarsa qualità di vita per la diarrea e le sue complicanze.
251.8 Altri disturbi della secrezione insulare.
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