SINDROMI MIELODISPLASTICHE
Dom, 23/05/2010 - 17:35 | 
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A livello del midollo osseo le cellule staminali, dalle quali derivano tutte le altre cellule, normalmente maturano in cellule ematiche definitive.
Nel soggetto con sindrome mielodosplastica o mielodisplasia, la cellula staminale non riesce a maturare o presenta una maturazione difettiva.
Non esistono trattamenti realmente efficaci per le sindromi mielodisplastiche; di solito i provvedimenti sono volti a prevenire le complicanze della malattia e dei trattamenti che per essa si prescrivono. I soggetti giovani, che godono, peraltro, di buona salute, sono candidati al trapianto di midollo.
Sistema emopoietico.
La maggior parte delle sindromi mielodisplastiche si sviluppa dopo i 60 anni (spesso tra i 70 e gli 80); si tratta di sindromi rare tra bambini e giovani, ma in aumento tra coloro sottoposti a protocolli chemioterapici per neoplasie giovanili.
La prevalenza è lievemente più alta per gli uomini.
Le cellule ematiche sono prodotte nel midollo osseo, a livello della spongiosa, nella maggior parte delle ossa nel bambino a livello di vertebre, costole, scapola e bacino nell’adulto.
Tutte le cellule originano dalle cellule staminali totipotenti che, normalmente, rappresentano il 5% della popolazione midollare, di riserva.
Gli eritrociti cellule della serie rossa, sono le cellule ematiche presenti in maggiore quantità nell’organismo (circa 600 eritrociti ogni leucocita); l’eritrocita, veicola l’ossigeno tramite l’emoglobina in esso contenuta, dai polmoni ai tessuti.
L’anemia (riduzione del numero di globuli rossi circolanti) è responsabile della maggior parte dei problemi associati alle sindromi mielodisplastiche – astenia, stanchezza, facile affaticabilità, pallore cutaneo, dispnea.
I leucociti componenti del sistema immune costituiscono un sistema complesso formato da monociti, linfociti, granulociti neurtrofili, eosinofili, basofili. La principale funzione dei granulociti è la difesa contro i batteri, di conseguenza una loro diminuzione è responsabile delle frequenti infezioni, che spesso rappresentano il primo segno della sindrome mielodisplastica.
Le piastrine, anche se classificate come cellule ematiche, sono in realtà frammenti cellulari di una cellula midollare (il megacariocita). Le piastrine intervengono nel processo coagulativo e nella riparazione dei vasi sanguigni danneggiati, con le proteine, gli enzimi e le altre sostanze contenute nei granuli. La loro riduzione (piastrinopenia o trombocitopenia) è responsabile della facilità alle ecchimosi (anche spontanee) e della abnorme durata del sanguinamento.
Nelle sindromi mielodisplastiche questa produzione è deficitaria in una fase cardine ed abbastanza iniziale, quella delle cellule staminali; queste cellule spesso sono difettose, ed invece di seguire il normale sviluppo muoiono a livello midollare o subito dopo essere entrate nel circolo sanguigno. Nel tempo, il numero delle cellule immature, deficitarie, supera le cellule normali, portando a problemi come anemia, infezioni, sanguinamenti eccessivi.
È controverso se tali sindromi debbano essere considerate una forma di neoplasia del sangue e del midollo perché, come in altre forme di cancro, le cellule anomale originano da una singola linea cellulare e presentano tutte le stesse caratteristiche. Esiste la possibilità che 1/3 dei soggetti sviluppi una leucemia mieloide acuta, una forma di cancro rapidamente progressivo.
La WHO riconosce 8 sottotipi di sindromi mielodisplastiche, classificate in base alle modifiche a livello midollare ed alla quantità di cellule ematiche circolanti:
- anemia refrattaria: da basso numero di eritrociti, ma con normale conta piastrinica e leucocitaria.
- anemia refrattaria con sideroblasti ad anello: differisce dalla precedente per l’eccessivo contenuto di ferro degli eritrociti.
- citopenia refrattaria con displasia di più linee cellulari: in questa sindrome sono 2 le linee cellulari alterate e meno dell’1% delle cellule presenti nel sangue sono blasti (cellule immature).
- citopenia refrattaria con displasia di più linee cellulari e sideroblasti ad anello: come la precedente, ma se ne differenzia per l’eccesso di ferro presente nella maggior parte degli eritrociti.
- anemia refrattaria con eccesso di blasti – tipo 1 e 2: in entrambe queste forme, ognuna delle tre linee cellulari ematiche (eritrociti, leucociti, piastrine) può essere ridotta in numero ed appare anormale all’esame microscopico; fino ad 1/3 dei soggetti affetti dal tipo 2 può andare incontro a sviluppo di leucemia.
- sindrome mielodisplastica non classificata: in questa sindrome poco comune, è ridotta una delle tre linee cellulari ematiche e leucociti e piastrine appaiono anormali all’esame microscopico.
- sindrome mielodisplastica associata ad anomalia isolata del cromosoma 5q: presentano un basso numero di eritrociti, ma normale o aumentato numero di piastrine. Anche se in questo caso è presente un difetto genetico, la prognosi è migliore che negli altri sottotipi.
La maggior parte delle sindromi mielodisplastiche si sviluppa senza apparenti motivi; quando è identificabile una causa, si parla di sindromi secondarie, più difficili da trattare rispetto alle primitive (o de novo, vale a dire senza causa evidente).
Oltre a fattori che possono incrementare il rischio di sviluppo della sindrome quali età, sesso, fumo (per effetto del benzene e di altri cancerogeni presenti nel fumo di sigarette e che col flusso ematico passano al midollo ed alle cellule ematiche), malattie congenite (la sindrome mielodisplastica è più frequente nei soggetti affetti da anemia di Fanconi; anche i soggetti affetti da sindrome di Down sono più suscettibili a malattie del midollo).
Fattori noti sono:
- Precedente terapia per cancro: la causa più evidente forse è proprio una precedente terapia anticancro, con alcuni farmaci come mecloretamina, procarbazina e clorambucil, che sono tossici per il midollo, ancor più se associati a terapia radiante. La maggior parte delle sindromi mielodisplastiche compare dopo terapia per linfoma di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica acuta, ma possono fare seguito a chemioterapie per tumori alla mammella, al polmone, ai testicoli, al tratto intestinale, o per malattie autoimmuni.
- Tossine ambientali: l’esposizione ad alte dosi di radiazioni ionizzanti, al benzene ed ad altre sostanze chimiche può portare alla sindrome mielodisplastica (il benzene è presente nella benzina, nei detergenti, nel fumo di sigarette e talvolta è un contaminante delle acque). Sembra esserci un legame tra sindrome mielodisplastica ed esposizione a lungo termine a metalli pesanti, pesticidi, erbicidi, fertilizzanti chimici.
Le sindromi mielodisplastiche raramente sono causa di problemi nelle fasi iniziali della malattia.
Col tempo, continuando il midollo a produrre cellule ematiche normali in quantità insufficiente, compariranno segni e sintomi quali
- astenia
- respiro corto e dispnea
- insolito pallore da anemia
- facilità al sanguinamento o ecchimosi spontanee
- petecchie a livello cutaneo
- perdita di peso
- frequenti infezioni.
- Test sul sangue: il primo passo nella diagnosi di sindrome mielodisplastica è l’emocromo completo (conta di eritrociti, leucociti, piastrine, emoglobina). Può essere effettuato anche uno striscio periferico, per la valutazione di anomalie in dimensioni, forma, aspetto delle varie cellule ematiche.
- Test sul midollo osseo: - aspirato e biopsia midollare: con questa duplice procedura si aspira prima una piccola quantità di midollo osseo liquido, in genere dalla cresta iliaca posteriore, poi viene asportata una piccola quantità di osso con incluso il midollo. I campioni vengono esaminati dall’ematologo e/o dall’anatomo-patologo. I rischi della procedura sono emorragia ed infezione, entrambi problemi ai quali i soggetti sono più esposti.
- Citochimica e immunocitochimica: il sangue o il midollo sono colorati con sostanze adsorbite solo dalle cellule anormali
- la citometria di flusso usa la proprietà delle cellule di riflettere la luce per differenziare i sottotipi di sindromi mielodisplastiche. Con questa metodica cellule del midollo vengono trattate con anticorpi che aderiscono solo ad alcuni tipi di cellule; il campione quindi passa davanti una fonte laser collegata ad un computer che conta le cellule che si illuminano
- l’immunocitochimica (anch’essa utilizzata per l’identificazione dei sottotipi di sindromi mielodisplastiche) utilizza, invece del laser, tecniche immunoistochimiche per determinare variazioni di colore nelle cellule anormali.
- Citogenetica: in molti soggetti affetti da sindromi mielodisplastiche sono presenti anomalie cromosomiche. Possono essere mancanti parti o cromosomi in toto (in genere il 5 o il 7) o essere evidenti traslocazioni o copie extra.
- La stadiazione delle sindromi mielodisplastiche si basa su tre fattori:
- percentuale di blasti nel midollo osseo
- percentuale e tipo di anomalie cromosomiche, se presenti
- numero di eritrociti, piastrine, leucociti normali. Ad ogni fattore si assegna uno score, che sommato dà uno score totale.
Dal momento che non esistono cure definitive per le sindromi mielodisplastiche, alla maggior parte dei pazienti si somministrano terapie di supporto, per la gestione dei sintomi e la prevenzione di emorragie e infezioni:
- Trasfusioni: sono il supporto ideale, essendo l’anemia da scarsa produzione; nel tempo possono svilupparsi anticorpi verso le cellule trasfuse, che rendono men efficace la correzione della sintomatologia; il ferro contenuto negli eritrociti donati si deposita con danni a livello di fegato e cuore, soprattutto nei soggetti sottoposti a ripetute trasfusioni per anni (per ridurre il rischio di sovraccarico di ferro si somministra vitamina C endovena, come chelante il ferro, per ridurne l’effetto tossico. Anche le piastrine possono essere trasfuse, ma la loro emivita è molto più breve, ed il procedimento di preparazione molto più complesso. Per l’emivita ancora più breve non si procede alla trasfusione separata di leucociti
- Terapia farmacologica: i fattori di crescita emopoietici stimolano la produzione di cellule ematiche. La somministrazione dell’eritropoietina o della darbepoetina può ridurre il ricorso alle trasfusioni, aumentando il numero di eritrociti; altri come il filgrastim aumentano il numero dei granulociti; allo studio i fattori di crescita per lo sitmolo alla produzione piastrinica. Gli effetti collaterali di questi fattori di crescita sono modesti ed in genere limitati a dolori ossei temporanei, cefalea, febbre.
Si può ridurre l’esposizione a benzene e fumo, che, però,sono responsabili solo di una piccola percentuale di casi di malattia.
Nella terapia delle sindromi mielodisplastiche vengono usati alcuni chemioterapici come:
- L’azacitidina e la decitabina, noti come agenti differenzianti, in quanto agirebbero stimolando la trasformazione da blasti a cellule ematiche mature; per la loro azione possono migliorare la qualità della vita e ritardare l’evoluzione a leucemia mielogena acuta, ma non sono efficaci in tutti i pazienti.
- La lenalidomide, farmaco correlato chimicamente alla talidomide, può annullare la necessità del ricorso alle trasfusioni nei soggetti con sindrome mielodisplastica associata ad anomalie del cromosoma 5q.
Altri provvedimenti terapeutici sono:
- I protocolli chemioterapici, volti alla distruzione dei blasti nei soggetti con malattia grave.
- Il trapianto di cellule staminali: la sostituzione delle cellule staminali anomale con cellule sane donate (trapianto allo genico) ha il maggiore potenziale terapeutico. Sfortunatamente, i soggetti candidabili sono pochi, per l’età dei pazienti, in genere avanzata; anche tra i giovani, comunque, le morti trapianto-correlate sono numerose.
- Più recentemente, il trapianto non mieloablativo, che non ricorre alla chemioterapia per distruggere completamente il patrimonio cellulare del midollo del ricevente, ma sopprime il sistema immune quanto basta per prevenire il rigetto delle cellule donate.
La maggior parte delle complicanze deriva dal ridotto numero di eritrociti, piastrine, leucociti.
- anemia da ridotto numero di eritrociti
- infezioni ricorrenti da ridotto numero di leucociti
- sanguinamenti anomali da mancanza di piastrine.
Si stima che il 40% delle morti di soggetti affetti da anemia mielodisplasica sia dovuto ad infezioni e/o emorragie; inoltre, il 20-40% dei pazienti può sviluppare una leucemia.
238.72 Sindrome mielodisplastica con lesioni a basso grado;
238.73 Sindrome mielodisplastica con lesioni ad alto grado;
238.74 Sindrome mielodisplastica con delezione 5q;
238.75 Sindrome mielodisplastica, non specificata.
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